王莽篡漢上台之後不久，就面臨北方赤眉、南方綠林兩大起義集團的進攻，日漸焦慮不安，北方的赤眉與南方的綠林軍，同為當時起義力量最強大的兩支軍隊。
當初王莽認為赤眉軍聲勢更大，起義軍幾乎遍布北方各州郡，覺得形勢更為嚴重，于是新莽王朝便把進攻的重點放在圍剿北方的赤眉軍，派出由太師王匡、國将哀章統率的精兵10餘萬用于對赤眉軍作戰，而以納言将軍嚴尤、秩宗将軍陳茂他們拼湊的郡縣軍和臨時招募的部隊對付南方的綠林起義軍。
嚴尤和陳茂統率這些軍隊作戰，王莽還不輕易授給他們兵符，每次行軍作戰必須先行上報，否則就會判以“弄兵”之罪。

　　當綠林軍殲滅了甄阜、梁丘賜軍，擊敗嚴尤、陳茂于南陽城下，接着劉玄稱帝，公開提出恢複漢朝，建立更始政權之後，王莽才意識到南方的綠林起義軍對新莽政權的壓力更大，因而決定轉移戰略重心，一方面将進攻赤眉的主力軍調到南方作戰；一方面緊急調集各郡兵力，準備徹底消滅綠林漢軍。
王莽為了編成對漢軍作戰的強大部隊，特任命大司空王邑和司徒王尋為統帥，征調當時所謂精通63家兵法的人，充當軍中的類似參謀的官吏，并任用長人巨毋霸為壘尉，專門負責構築營壘，将虎、豹、犀牛、象等兇猛野獸圈至軍内飼養，以便在作戰時放出來，震撼敵人。
各州郡均自選精兵，由郡和牧守親自率領，限期到洛陽附近集中，各地到洛陽的兵力達42萬多人，号稱百萬大軍。
這些軍隊集中後，即開始向颍川開進。
在颍川又會合了嚴尤、陳茂的部隊，随即向昆陽方向進擊。
大軍逶迤千裡，糧草辎重絡繹不絕。
地皇三年(公元22年)一月，綠林起義軍殲滅甄阜、梁丘賜軍後，接着在南陽城下又打敗了莽軍名将嚴尤、陳茂。
嚴尤、陳茂即率軍退往颍川。
同年三月，漢将王鳳與太常偏将軍劉秀等進擊昆陽、定陵、鄢城等地，進展順利。
王常指揮的部隊在汝南等地區的活動也節節勝利。
漢軍見莽軍大隊人馬向昆陽地區開來，于是王鳳與王常率領近萬人的部隊占據了昆陽城。
這時劉指揮的大軍正在宛城圍攻守城之新莽軍隊，勝負未見分曉，但宛城已是兵少食盡，内無鬥志，外無救兵，形勢對新莽軍極為不利。

　　漢軍的統帥雖然為王鳳，但是以後在昆陽之戰中，由于王鳳等人面對絕對優勢的新莽大軍，一度缺乏作戰的堅定性，劉秀成了昆陽戰役的重要決策人物。

　　新莽地皇四年(公元23年)，劉玄更始元年五月，王邑、王尋統率的大軍與嚴尤、陳茂會合後，即由颍川向昆陽前進，二三天即有10餘萬軍隊到達昆陽。
統帥王邑立即下令圍攻昆陽。
納言将軍嚴尤根據以往作戰的失利教訓，認為不可把兵力用于昆陽這個既堅固又無礙大局的小城，大軍應當直趨宛城，擊破圍攻宛城的漢軍，則昆陽将不攻自破。
王邑聽不進嚴尤的建議。
他既無戰略眼光，又不深思熟慮，而傲氣十足地說：“我以前圍攻翟義時，就因為沒有能生俘他而受過指責，現在統率百萬大軍，碰到敵人城池，竟繞道而過，不能攻下，這怎麼能顯示我們的威風！
應當先殺盡這個城中的軍民，全軍踏着他們的鮮皿，前歌後舞而進，豈不是更痛快嗎！
”于是王邑仍然堅持以10萬大軍圍攻昆陽。
王鳳、王常等見新莽大軍逐漸雲集昆陽，形勢十分嚴重，劉秀所率之3000騎兵在颍川西北遇見新莽軍後，也引兵退回昆陽，加上漢軍其他退入昆陽的一些零星部隊，昆陽守軍共約1萬人。
王鳳等鑒于敵我力量十分懸殊，對堅守昆陽信心不足，一些退入昆陽城中的官兵也驚慌失措，擔心妻子兒女，想分散回去，各保存自己的地區。

　　劉秀看到這種情況便對大家說：“目前我軍兵糧缺，而城外又有強大之敵，如能集中力量抗擊敵人，還有取勝的可能；如果分散各自回去，勢必都不能保全。
況且劉等攻打宛城，尚未得手，也無力挽救我們。
昆陽一旦失守，不出一天，各部也必将被敵各個擊破殲滅。
現在如果我們不同心協力，存亡與共，同立功業，反而貪生怕死，能隻顧各守自己的妻子财物嗎？
”諸将領等聽到劉秀這些話，大怒說：“你怎敢教訓起我們來！
”劉秀聽了便笑着站起來。
恰在這時偵察員回來，報告說：“王尋大軍即将到達城北，軍隊連綿百裡，還看不見後衛。
”王鳳等向來輕視劉秀，見當前情況急迫，才互相商量決定，請劉秀計劃破敵之策。
這時劉秀經過分析情況，便做了決策，以王鳳和廷尉大将軍王常率人堅守昆陽城，自己當夜和宗佻、李轶等13騎出昆陽城南門到外面去調集部隊，準備對新莽軍内外夾攻破敵。

　　新莽大軍進到昆陽，即按照統帥王邑、王尋的命令，開始圍攻昆陽城。
莽軍為了顯示其作戰威力，把昆陽包圍10層以上，設置了100多座軍營，軍旗遍野，鑼鼓之聲于數十裡之外都可以聽到。
莽軍挖地道，使用沖車和棚車攻城，集中了所有的機弩向城内狂射，箭矢像雨水傾瀉。
城中的軍民不能外出行動，連出門打水也要頭頂門闆，以防中箭。
戰鬥最艱苦時，王鳳等人又動搖了，想向莽軍投降。
但王邑、王尋認為昆陽小城已指日可下，不許他們投降，否則，便不算建功立業，因而，決心非要踏平昆陽不可。
這時嚴尤看到昆陽難以在短期内攻下，便又建議王邑說：“兵法講圍城要留一面，我們應當讓昆陽之敵逃跑一些，使他們傳播失敗的消息以震撼宛城之敵。
”但王邑等倚仗自己兵多糧足，占據絕對優勢地位，又一次拒絕了嚴尤的建議，繼續加緊硬攻昆陽，使自己幾十萬大軍屯兵堅城之下。

　　起義軍堅守昆陽的部隊不足萬人，在絕對優勢之敵的猛烈攻擊下，王鳳等人發生動搖，向莽軍表示降服，遭莽軍的拒絕，這就從反面教育了起義軍将士，使他們看到，敵人的真正目的是在于消滅他們，投降是沒有出路的，昆陽之戰乃是生死存亡之役，隻有團結一緻，堅決與敵人決一死戰，才能有希望獲取勝利，求得生存。
于是，城内的漢軍軍民并肩戰鬥，一次一次地打退新莽軍隊的強攻。
占絕對優勢的新莽軍也無可奈何，雖經反複攻城，昆陽城仍屹立不動。
王邑的“屠此城，蹀皿而進，前歌後舞，顧不快邪”的設想，難以實現。
昆陽被圍前，乘機出城調集兵将的李轶、劉秀等13人，到達定陵、郾城等地調集各地兵馬時，一些将領貪惜自己的财物，想就地分兵留守，不願赴昆陽增援。
劉秀對他們說：“今天如果能破敵，珍寶财物要比現在多萬倍，我們的大事也可成功；如果我們為敵人所敗，腦袋都保不住，還談什麼金銀财物呢？
”于是各營将士遂跟着劉秀、李轶等一齊向昆陽地區開進。

　　新漢兩軍昆陽攻守戰正在膠着狀态，五月底，宛城莽軍已投降漢軍。
六月初一，李轶、劉秀所率之定陵、郾城等地的漢軍到達昆陽地區。
劉秀為鼓舞大家的鬥志，自率步騎兵1000多人為前鋒，李轶率主力跟進，劉秀軍在逼近莽軍四五裡地時，即擺開陣勢，準備出擊。
王邑、王尋也派兵數千前來迎戰。
劉秀親自率領人馬沖殺，斬莽軍幾十個人，跟随的将領都高興地說：“劉将軍平時看到小股敵人，都十分害怕，今天見了大敵，卻很勇猛，真是了不起。
以後請你經常在前面率領我們作戰，我們共同協力破敵！
”劉秀接着又率領将士再行向莽軍攻擊，莽軍被打得大敗，劉秀軍斬殺莽軍近千人。
劉秀率兵連着打了幾次勝仗，這就大大地鼓舞了漢軍的鬥志，殺減了王邑、王尋的銳氣。
劉秀等在昆陽外圍與莽軍作戰，取得節節勝利的情況下，為着進一步瓦解莽軍的戰鬥士氣，鼓舞昆陽城内漢軍軍民的鬥志，故意渲染宛城漢軍的勝利，他把寫有宛城漢軍已獲勝、“宛下兵到”的密信射進昆陽城内，令其轉落到莽軍手中，引起莽軍統帥王邑、王尋的恐慌。
莽軍将士看到，一個小小昆陽，大兵壓境，苦戰1個多月，都沒能攻破，如若再加上宛城的10萬漢軍，則更無法對付。

　　因而，宛城莽軍失敗的消息大大地影響了莽軍的戰鬥意志。
接着劉秀自率3000人的敢死隊，自城西沖擊敵人的中堅。
王邑、王尋輕視劉秀，自以為很容易打敗劉秀，因而，他們隻率領萬餘人巡視陣地。
命令各營嚴格管束自己的部隊，沒有命令，不準擅自出兵。
王邑、王尋迎戰劉秀，但他們不是敢死隊的對手，莽軍的陣勢很快即被劉秀軍擊破，士卒混亂潰逃。
這時莽軍其餘的部隊因不敢輕舉妄動，故無人主動支援王邑、王尋軍作戰。
劉秀率領漢軍奮勇沖擊，并一鼓作氣打垮了王邑、王尋的部隊，斬殺了王尋。
王邑的中堅被沖垮，王尋被斬殺後，莽軍各部隊失去了指揮中樞，立即混亂。
這時昆陽城内的漢軍看到劉秀等人所率的敢死隊取得勝利，也大喊着沖殺之聲，沖出城門，内外夾攻莽軍，殺聲震天動地。
王邑的42萬大軍迅速土崩瓦解。
王莽軍本是強迫征來的貧苦百姓，早已對王莽政權痛恨之極，經起義軍内外夾攻，自然棄陣而逃。
潰逃的莽兵相互推擠，“走者相騰踐，伏屍百餘裡”。
碰巧又遇上大風和大雷雨，屋瓦被大風刮走，大雨傾盆而下水暴漲，王邑軍随隊的虎豹都吓得發抖，莽軍士卒掉入水中淹死的有萬餘人，滍川被屍體堵塞得幾乎斷流。
王邑、嚴尤、陳茂等人僅帶少數長安精騎，踏着死屍渡河才得逃脫。
漢軍繳獲了莽軍的全部軍用物資，各種東西堆積如山，一連搬了1個多月還沒搬完。
王邑率領千餘殘兵一氣奔逃到洛陽。
當王莽得知昆陽慘敗的消息後，異常震驚，整個朝廷上下也為之驚恐。

　　決定新莽政權和漢命運的昆陽戰略大決戰，以漢軍的大獲全勝、新莽軍隊的慘敗而告終。
至此新莽王朝賴以抗禦農民起義軍苟延其反動統治的基本武裝力量即冰消瓦解。
萬民痛恨入骨的王莽政權的徹底滅亡，已是指日可待。
新莽軍隊以42萬之衆，何以敗在漢軍1萬多人的手下，而且莽軍又幾乎全軍覆沒，這其中的教訓是很發人深省的。
昆陽之戰是中國曆史上著名的以少勝多的戰例之一，它決定了新漢兩軍的命運和未來中原王朝數百年的國運，是中國曆史上一次有深遠影響的戰略決戰。
昆陽之戰中，身為偏将軍的劉秀一戰而天下聞名，昆陽之戰不但是劉秀擊敗王莽的關鍵一戰，同時也為劉秀日後奪取天下奠定了基礎，明代著名思想家顧炎武曾這樣贊揚昆陽之戰中的劉秀：“一戰摧大敵，頓使何宇平。
”