元末農民起義勢力蜂起，其中較強的是朱元璋和陳友諒。
在至正二十年(1360年)五月，陳友諒稱帝，國号為漢。
朱元璋在應天(今南京)定都，籌備要掃清其他勢力，一統天下。

　　由于陳友諒挾持皇帝徐壽輝，實力增加，兵強糧足，擁有戰艦數百艘之多，其中有可日行千裡的“混江龍”“塞斷江”“撞倒山”等大艦。
陳友諒抓緊訓練兵馬，并與另一支起義軍領袖張士誠聯系，打算聯手攻打朱元璋。

　　陳友諒與張士誠聯手攻打朱元璋的消息傳到應天城裡，老百姓議論紛紛，有的正準備逃走。
朱元璋知道這個情況後，立即傳令，如果誰提出投降或者逃跑，就殺誰。
城中人心一時稍見安定。
朱元璋急忙召來劉基(伯溫)商議對策，最後決定，誘敵深入，各個擊破。
陳友諒認為自己兵強馬壯，有恃無恐，果然中了朱元璋的計，陷入困境。

　　就在朱元璋與陳友諒拉開戰幕時，小明王派人來求援，說自己遭受元軍包圍。
朱元璋認為支持小明王可以赢得民心，并且可利用小明王所在地安豐保住應天。
為此，朱元璋親自率領大軍前往安豐。

　　1363年農曆四月，陳友諒乘朱軍主力救援安豐，江南空虛之機，以号稱60萬的水陸大軍于十一日圍攻洪都，占領吉安、臨江、無為州。
洪都地處贛北平原，位于贛江下遊，由贛江向北經鄱陽湖與長江相連，軍事地位甚為重要。
陳軍登陸後，用各種攻城器械從四面八方向洪都城發起猛攻。
守城朱軍浴皿奮戰，死守洪都，堅持月餘。

　　此時，朱元璋已回到應天，但主力仍由徐達率領正在圍攻廬州。
當朱元璋獲悉陳友諒全軍出動圍攻洪都而未直取應天，并悉江水日涸，不利陳軍巨艦行動，以及陳軍缺糧、士卒多死等消息後，認為這正是消滅陳友諒的大好時機。

　　朱元璋遂一面命洪都守軍再堅守一月，疲憊陳軍，争取時間；一面命徐達撤廬州之圍，回師應天。
七月初六，朱元璋親率水軍20萬，往救洪都。
十六日進抵湖口。
首先派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一軍屯于南湖嘴（今江西湖口西北），切斷陳友諒歸路；又派兵扼守武陽渡（今江西南昌縣東），以防陳軍逃跑；朱元璋則親率水師由松門（今江西都昌南）進入鄱陽湖，形成關門打狗之勢。
陳友諒聽說朱元璋大軍來援，即撤洪都之圍，東出鄱陽湖迎戰。
一場規模空前、激烈異常的生死大決戰，就此在鄱陽湖面展開。

　　二十日，兩軍在康郎山（今江西鄱陽湖内）湖面遭遇。
時陳軍巨艦聯結布陣，展開數十裡，“望之如山”，氣勢奪人。
朱元璋針對其巨艦首尾連接，不利進退，将己方艦船分為20隊，每隊都配備大小火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火槍、神機箭和弓弩，下令各隊接近敵艦時，先發火器，次用弓弩，靠近敵艦時再用短兵器進行格鬥。
次日，雙方展開激戰。
朱軍大将徐達身先士卒，率艦隊勇猛沖擊，擊敗陳軍前鋒，斃敵1500人，繳獲巨艦一艘。
俞通海乘風發炮，焚毀陳軍20餘艘艦船，陳軍被殺和淹死者甚衆。
但朱軍傷亡也不少，尤其是朱元璋座艦擱淺被圍，險遭不測。
戰鬥呈膠着狀态。
從早晨至日暮，雙方鳴金收兵，戰鬥告一段落，雙方互有傷亡，不分勝負。

　　二十二日，朱元璋親自率領水師出戰。
但陳艦巨大，朱軍艦小不能仰攻，接連受挫。
這時朱元璋及時采納了部将郭興建議，決定改用火攻破敵。
黃昏時分湖面上吹起東北風，朱元璋選擇勇敢士兵駕駛7艘漁船，船上裝滿火藥柴薪，迫近敵艦，順風放火，風急火烈，迅速蔓延。
一時烈焰飛騰，湖水盡赤，轉瞬之間燒毀陳軍數百艘巨艦，陳軍死傷過半，陳友諒的兩個兄弟及大将陳普略均被燒死。
朱元璋揮軍乘勢發起猛攻，又斃敵2000餘人。
二十三日，雙方又有交鋒，陳友諒瞅準朱元璋旗艦展開猛攻。
朱元璋剛剛移往他艦，原艦便被陳軍擊碎。
二十四日，俞通海等人率領6艦突入陳軍艦隊，勇敢馳騁，勢如遊龍，如入無人之境。
朱軍士氣大振，發起猛烈攻擊。
最後，陳軍不支敗退，遺棄的旗鼓器仗浮蔽湖面。
陳友諒隻得收攏殘部，轉為防禦，不敢再戰。

　　當天晚上，朱元璋乘勝進扼左蠡（今江西都昌西北），控制江水上遊，陳友諒亦退保諸矶（今江西星子南）。
兩軍相持3天，陳軍屢戰屢敗，形勢漸趨不利。
陳友諒兩員大将見大勢已去，于是投降了朱元璋，陳軍内部軍心動搖，力量更加削弱。
陳友諒又氣又惱，下令把抓到的俘虜全部殺掉以洩憤。

　　朱元璋卻反其道而行之，将俘虜全部送還，并悼死醫傷，瓦解陳軍士氣，從而大得人心。
陳軍内部分崩離析，士氣更加低落。
朱元璋判斷陳軍可能突圍退入長江，乃移軍湖口，在長江南北兩岸設置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵奪取蕲州、興國，控制長江上遊，堵敵歸路，待機殲敵。

　　經過1個多月的對峙，陳友諒被困湖中，軍糧殆盡，計窮力竭。
于是孤注一擲，冒死突圍，八月二十六日，由南湖嘴突圍，企圖進入長江退回武昌。
行至湖口時，朱軍以舟師、火筏四面猛攻，陳軍無法前進，複走泾江，又遭伏兵阻擊，左沖右突，打不開生路。
陳友諒中箭而死，軍隊潰敗，5萬餘人投降。
至正二十四年（1364年）二月，朱元璋攻下武昌，陳友諒兒子陳理投降，朱元璋的勢力擴大到原陳友諒的所屬地區。

　　此次水戰，從七月二十日開始到八月二十六日結束，前後曆時37天，其時間之長、規模之大，投入兵力、艦隻之多、戰鬥之激烈都是空前的。

　　陳友諒的失敗，一個重要的原因是戰略指揮上的失誤。
本來，朱元璋率主力北救安豐，造成應天空虛。
如果陳友諒不是先攻洪都，而是以一部兵力對洪都進行牽制，主力順流東下直攻應天，那麼朱元璋将處于陳張夾攻、進退失據的不利處境。
但陳友諒卻把矛頭指向小而堅的洪都城，緻使數十萬大軍局促處于狹小地域，難以展開，且又沒有派兵扼守江湖要津，置後路于不顧。
屯兵堅城之下，苦戰3月，師老兵疲，士氣低落。

　　朱元璋之所以能以少勝多，以弱勝強，以小勝大，正是巧妙地利用了陳友諒錯誤的結果。
面對艦隻龐大、裝備精良的陳軍，朱元璋冷靜、敏捷地捕捉敵方的弱點和失誤，化不利為有利，進入湖口之初，就在武陽水與鄱陽湖、長江與鄱陽湖各隘口，重重派兵扼阻，限制其兵力展開，阻止其發揮多兵大艦的優勢，形成了對陳友諒的戰略包圍，因此從開始便掌握了戰略主動權。
然後他又集中大部戰船和兵力逐次打擊陳軍，并善于利用風向、水流等自然條件，及時搶占有利攻擊陣位，不失時機地實施火攻，充分發揮火器的作用，終于以少勝多、以小擊大、以弱勝強，創造了我國水戰海戰史上的著名戰例。